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近日，美国免疫学会免疫学杂志（TheJournalofImmunology,JI）在线发表了中国农业大学动物医学院夏春课题组的最新研究成果：鸡MHC-II复合体及α和β链的配对机制（ANewlyRecognizedPairingMechanismoftheα-andβ-ChainsoftheChickenPeptide–MHCClassIIComplex）博士生张利杰为该文第一作者。本研究解析了鸡的MHC-II的精细结构，详细阐述了鸡只具有一个α链基因座、其等位基因是如何与两个β链基因座、且还具有多态性的复等位基因配对、形成独有的二聚体的。MHC-II分子是由α链和β链非共价结合、形成的异源二聚体，主要功能是结合TCR、激活T淋巴细胞分泌淋巴因子、促进B细胞产生特异性的抗体。鸡MHC位于16号染色体上，可细分为两个主要的区域：B和Y区。与已知的哺乳动物MHC基因组结构相比，鸡的B区域基因座少，构造简单紧凑。即B区域由紧密连锁的B-F(MHC-I)、B-L(MHC-II)和B-G区构成。在鸡MHC-II(B-L)区，两个β链基因座BLB1和BLB2紧密连锁，具有多态性。鸡MHC-IIα链基因座(BLA)位于BF-BL区域外约5cM，无多态性。由此可见，鸡MHC-II在基因组层面上就表现出了其种属特征，但是，鸡MHC-II如何呈递T细胞表位？尤其是一条恒定的α链如何与多态性的β链形成肽-MHC-II(pMHC-II)异二聚体的机制迄今为止尚不清楚。为此，本文解析了鸡pMHC-II(pBL2*:01)的晶体结构并在基因组、cDNA以及蛋白结构水平综合回答了上述疑问（图1）。图1.鸡pMHC-II（pBL2*:01）复合体的三维结构。分析发现，除了pBL2*:01抗原结合槽(PBG)底部α链和β链主链形成氢键的氨基酸有差异之外，在其它区域，所有与α链相互作用的β链上的氨基酸，在BLB1和BLB2基因座上都是相对保守的（图2）。

图2.鸡BLB链的氨基酸序列对比结果。

注：三角形强调了鸡BLB链中与BLA链相互作用的所有残基在BLB1和BLB2均保守

pBL2*:01的抗原结合槽(PBG)底部的片层较长，α1区域的α1片层和β1区域的β1片层主链之间的结合氢键数增加，使PBG底部这两条链之间的结合力增强（图3）。进一步分析发现，造成这一现象的原因是鸡MHC-II的α链在的16-19位增加了四个氨基酸；同时发现，禽类在此区域普遍增加了四个氨基酸。图3.pBL2*:01中PBG底部主链之间的结合的氢键数增加。注：(A).pBL2*:01的PBG与人和小鼠MHC-II结构的PBG重叠。pBL2*:01结构中最长的α1，α2和β1折叠股突出显示。(B).BLA链与哺乳动物，两栖类和鱼类代表性MHC-II的蛋白质序列比对(左)。在PBG中心界面处与α链相互作用的β链相关区域的蛋白质序列比对(右)。(C-D).详细分析和比较pBL2*:01和HLA-DR1的α1和β1链主链之间的氢键。另外，在pBL2*:01形成抗原结合槽的α1-α2螺旋之间没有直接的互作，而是靠其所结合的多肽上的第10位的Ser与一个水分子将Asn(α79)和Gln(β57)，Leu(β53)连接（图4）。其原因主要是因为，在哺乳动物MHC-II中保守的Arg(α79)在鸡MHC-II中被Asn所替代，导致Asn(α79)和Gln(β57)，Leu（β53）之间的距离变长。图4.(A).分析pBL2*:01中PBG的α1和α2螺旋之间的相互作用。(B).HLA-DR1，HLA-DQ2，IAg7和pBL2*:01的α79，β53和β57重叠比较。(C).分析了HLA-DR1，HLA-DQ2和I-Ag7中α79和β57之间以及α79和Leuβ53之间的相互作用。(D).鸡BLA链（71-87位）与其他动物的α链的氨基酸序列比较。(E).鸡BLB2链（49-63位）与人和小鼠β链的氨基酸序列比较。综上所述，鸡MHC-II可由一条α链可以与任何一条多态性的β链配对、形成异源二聚体。在哺乳动物的MHC-II中，通常α链和β链基因座彼此相邻，这些基因间更容易产生功能性二聚体。鸡MHC-II中α链与β链基因座之间的距离较远，这种遗传分布使β链具有高度多态性，迫使α链趋于平均拟合状态。因此，只有一个基因座的α链可与两个基因座且多态性的β链配对，并发挥其免疫学功能。另外，通过对鸡MHC-II的分析，也发现了B19单倍型鸡MHC-II的抗原结合槽(PBG)的特点及其与CD4，DM蛋白之间的作用方式。本文解析了鸡MHC-II复合体的精细结构，阐明了一条恒定的α链和多态性的β链配对的机制及其选择趋势。通过比较鸡、人和鼠pMHC-II结构，揭示了鸡MHC-II复合体的种属特性，为鸡T细胞表位的测定以及新型疫苗的研发提供了结构学平台。本文为国家自然科学基金资助项目（编号，负责人夏春），论文将于年3月15日印刷。

本期编辑：左脑

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